IDIBAPS, Institut d'Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer

Principals línies de recerca

1. Mecanismes de lesió hepatocel·lular per isquèmia/reperfusió i la seva regulació per estratègies antioxidants i antiinflamatòries.

2. Regulació de la mort cel·lular per estrès oxidatiu mitocondrial i esfingolípids.

3. Regulació de l’homeostàsia del colesterol en pacients i models experimentals d’esteatohepatitis no alcohòlica.

4. Mecanismes responsables del trànsit mitocondrial del colesterol.

5. Paper del colesterol a la resposta del carcinoma hepatocel·lular a la quimioteràpia.

6. Paper del colesterol i GSH mitocondrial en la malaltia d’Alzheimer.

7. Contribució de l’esfingomielinasa àcida en la fibrosi hepàtica.

 

Dues línies en les que hem obtingut resultats importants són:

1. Identificació del colesterol mitocondrial com a mecanisme de resistència a la quimioteràpia en carcinoma hepatocel·lular. La disfunció mitocondrial és una de les característiques de les cèl·lules tumorals que es tradueix en una major dependència de la glicòlisis aeròbica, denominat efecte Warburg. Un dels mecanismes involucrats en aquest procés és l’acumulació de colesterol a la mitocòndria, cosa que disminueix la funció del transport electrònic a l’oxidació fosforilativa. Els nostres estudis en cèl·lules i models murinos de carcinoma hepatocel·lular han demostrat que el colesterol s’acumula a la membrana mitocondrial externa i interna, degut a la sobreexpressió d’un transportador específic, StAR, cosa que contribueix a una major resistència a la quimioteràpia. La disminució del nivell de colesterol mitocondrial pel silenciament genètic de StAR sensibilitza a l’acció terapèutica de la doxorubicina. Aquestes dades revelen que el colesterol mitocondrial podria ser una nova diana terapèutica en el tractament del carcinoma hepatocel·lular.

2. Paper de la cardiolipina peroxidada en la permeabilització de la membrana mitocondrial per TNF i Bax. La permeabilització de la membrana mitocondrial és un mecanisme fonamental en l’apoptosi al permetre l’alliberament del citocrom c al citosol i l’ensamblatge de l’apoptosoma. No obstant, aquest mecanisme de la mort induïda per TNF no és del tot conegut. Comparant la senyalització intracel·lular del TNF en condicions de disminució del GSH mitocondrial (GSHm), hem observat una major susceptibilitat al TNF que no s’acompanya de canvis importants en la ruta premitocondrial, ni en la translocació i oligomerització de Bax a la membrana mitocondrial, ni de modificacions oxidatives en el perfil proteòmic de la mitocòndria. Només després de la disminució del GSHm observem la permeabilització de la membrana mitocondrial a pesar de la incorporació i oligomerització de Bax. L’anàlisi de la composició lipídica revela la peroxidació de la cardiolipina (CLOOH) després del tractament amb TNF i disminució del GSHm. La incorporació de CLOOH a la bicapa de liposomes revela que la seva presència incrementa l’acció permeabilizant de Bax oligomerizat degut a la reestructuració de la bicapa lipídica i la inducció de la transició de l’estructura lamel·lar a hexagonal invertida. Per tant, els nostres estudis revelen a la CLOOH com a determinant crític en la regulació de la permeabilització de la membrana mitocondrial, i per tant, de la regulació de la mort hepatocel·lular, amb la seva implicació en importants malalties hepàtiques.