IDIBAPS, Institut d'Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer

Principals línies de recerca

1. Mecanismes de lesió hepatocel•lular per isquèmia/reperfusió i la seva regulació per estratègies antioxidants i antiinflamatòries.

2. Regulació de la mort cel•lular per estrès oxidatiu mitocondrial i esfingolípids.

3. Regulació de l’hemostàsia del colesterol en pacients i models experimentals d’esteatohepatitis no alcohòlica.

4. Mecanismes responsables del trànsit mitocondrial del colesterol.

5. Paper del colesterol en la resposta del carcinoma hepatocel•lular en la quimioteràpia.

6. Paper del colesterol i GSH mitocondrial en la malaltia d’Alzheimer.

7. Contribució de l’esfingomielinasa àcida en la fibrosi hepàtica.

Tres línies en les que hem obtingut resultats importants són:

1. Alteracions dels antioxidants mitocondrials glutatió i S-adenosilmetionina contribueixen al desenvolupament de l'esteatohepatítis no alcohòlica (NASH). L'alimentació amb dieta deficient en metionina i colina és el model animal típic d'esteatohepatitis no alcohòlica (NASH) degut a què recapitula l'esteatosi, la disfunció mitocondrial, el dany hepatocel•lular, l'estrés oxidatiu, la inflamació i la fibrosi característics de la malaltia humana. El nostre estudi al Journal of Biological Chemistry demostra que és específicament la deficiència en metionina la causant de la disminució de la defensa antioxidant mitocondrial (glutatió i S-adenosilmetionina) i de l'increment de la rigidesa de la membrana mitocondrial. Aquestes alteracions mitocondrials afavoreixen la sensibilitat de l'hepatòcit davant de “segons impactes” com les citoquines inflamatòries. Per això, teràpies amb compostos permeables pro-glutatió poden ser efectives para evitar la progressió de la esteatohepatitis no alcohòlica.

2. L'esfingomielinasa àcida participa en l'activació de les cèl•lules estrellades i en la fibrosi hepàtica. Les cèl•lules estrellades hepàtiques (CEH) participen en el desenvolupament de la fibrosi hepàtica mitjançant la seva transdiferenciació/activació a cèl•lules tipus miofibroblasts. L'esfingomielinasa àcida (ASMasa) és un conegut enzim esfingolipídic que regula la mort hepatocel•lular induïda per estrés oxidatiu i via receptors de mort. El nostre article a American Journal of Pathology demostra que la ASMasa s'activa durant l'activació de les CEHs en paral•lel a l’increment del processament de les catepsines B i D. La inhibició farmacològica de la ASMasa o el seu silenciament gènic disminueix l’activació de les catepsines i la transdiferenciació i proliferació de les CEHs. En mostres de pacients amb fibrosi induïda per esteatohepatitis no alcohòlica (NASH), l'eix ASMasa/catepsines es troba clarament incrementat respecte a subjectes sans. Per això, aquest resultats apunten a la importància de la via ASMasa/catepsina en l'activació de les CEH i suggereixen que el seu antagonisme pot ser rellevant en el tractament de la fibrosi hepàtica.

3. La proteïna Growth arrest-specific 6 (GAS6) indueix hepatoprotecció en front de la isquèmia/reperfusió (I/R) murina. Malgrat que GAS6 promou creixement i supervivència cel•lular durant la reparació cel•lular i el desenvolupament de diferent òrgans, la seva participació en la protecció i posterior reparació del dany hepatocel•lular causat per la isquèmia/reperfusió no havia estat prèviament avaluada. El nostre manuscrit a Hepatology evidencia que GAS6 actua com a activador de mecanismes post-isquèmics de protecció (AKT) al fetge i que animals deficients per a aquesta proteïna es troben altament sensibilitzats en front de I/R. A més, la proteïna GAS6 recombinant és capaç de protegir el fetge isquèmic administrada tant a animals salvatges con a deficients en aquesta proteïna. Per tot això, GAS6 es postula com una molècula hepatoprotectora i com una diana amb potencial terapèutic per incrementar la protecció en front de I/R i possiblement d'altres estímuls hepatotòxics.